癫痫使用aed治疗-aed对什么患者放电

托吡酯片的临床试验

癫痫发作患者的对照试验。临床对照试验的结果显示了，单药治疗患有癫痫的成人和儿童（6岁及以上），加用治疗患有部分发作性或原发全身性强直阵挛发作的成人和2～16岁儿童，加用治疗2岁及以上患有Lennox-Gastaut综合症癫痫发作的儿童患者时，本品的疗效。单药治疗在4个多中心随机双盲平行试验中对托吡酯单药治疗新诊断为癫痫的成人和6岁及以上儿童患者的疗效进行了评价。EPMN-106试验由487名（年龄在6-83岁之间）新诊断为癫痫（部分性发作或全身性发作）的未使用过抗癫痫药物的患者组成。患者被随机分成托吡酯50mg/日和400mg/日两组。患者继续留在双盲阶段，直到患者第一次出现部分性发作或全身性强直阵挛发作的情况，或直到最后一名患者随机入组后完成6个月的治疗，或达到试验方案制定的退出标准。主要的疗效评价是在对比双盲期内本品两剂量组出现第一次部分性发作或全身性强直阵挛发作时间的基础上。通过比较出现第一发癫痫发作时间的Kaplan-Meier生存曲线，表明给与本品400mg/日组优于50mg/日组（p=0.0002，Log Rank检验）。而且曲线上的分离表明高剂量组的优势出现在剂量调整的早期，而且在随机分组两周后即存在显著性差异（P=0.046），此时随着每周的剂量调整，高剂量组的患者已经达到本品的最大剂量100mg/日。根据Kaplan-Meier的测定，在治疗期6个月和1年内，高剂量组持续无癫痫发作患者的比例都优于低剂量组，分别为82.9%和71.4%（P=0.005）；75.7%和58.8%（P=0.001）。入组后两组首次癫痫发作时间的风险比值比为0.516（95%可信区间，范围0.364到0.733）。第一次癫痫发作时本品的治疗效果在由于种族、年龄、性别、地理位置、体重基线，癫痫类型、诊断时间、基线AED使用确定的不同患者亚组之间是一致的。在YI试验中，单中心治疗15～63岁之间患有难治性部分性发作的癫痫患者（48例），由现有的治疗转变为本品单药治疗100mg/日或1000mg/日。高剂量组的治疗效果在统计学上优于低剂量组。54%高剂量组患者与17%低剂量组患者达到了单药治疗，治疗剂量差别存在显著的差异（p=0.005）。高剂量组在退出的平均时间上也有明显的优势（p=0.002）。研究者和客观临床疗效总体评价在统计学上更倾向于高剂量组（≤0.002）。EPMN-104试验中，新诊断患有癫痫的成人和儿童（6-85岁，252例）根据他们的体重随机分为低剂量组（25或50mg/日）和高剂量组（200或500mg/日）。总体上看，在双盲治疗期54%的高剂量组患者和39%低剂量组患者癫痫无发作（p=0.022）。在癫痫发作频率的分布上和经过3次托吡酯血浆浓度梯度后癫痫首发时间的差异上，高剂量组也优于低剂量组（p=0.015）。EPMN-105试验中，新诊断为癫痫的6-84岁的患者（613例）接受本品100mg/日或200mg/日，或接受标准抗癫痫药物治疗（卡马西平或丙戊酸）。其治疗使这些患者癫痫发作频率降低的疗效至少和卡马西平或丙戊酸的相当，可信区间为95%，两组间的差异很小，甚至涵盖0，说明两组间无统计学显著性差异。同时也比较了终点时两组间的临床效用和效果，包括退出时间、癫痫无发作患者的比例和第一次癫痫发作的时间。完成YI和EPMN-104双盲期试验的320名患者（其中32名小于等于16岁）入组到长期治疗阶段，多数患者接受本品治疗2-5年。这些研究显示，在单药治疗的长期阶段，本品疗效稳定。长期治疗剂量没有明显的变化同时本品的疗效不因长期给药而下降。加用治疗部分性癫痫发作对照试验成人部分性癫痫发作在6个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗成人部分性癫痫发作的疗效进行了评价，比较有部分性癫痫发作伴或不伴继发性全身发作的癫痫患者在两个服用可变托吡酯剂量与安慰剂对照研究和四个单一托吡酯剂量与安慰剂对照研究的疗效。在这些试验中，患者除服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种其它抗癫痫药。在每个试验的4-12周基线期间，患者稳定在所合用的抗癫痫药的最佳剂量。将基线期部分性癫痫发作至少12次（12周的基线期为12次，8周的基线期为8次，4周的基线期为3次）的患者，伴有或不伴有继发性全身性癫痫发作，同时还服用其它抗癫痫药，随机分配到安慰剂组或指定剂量的托吡酯组。随机分组之后，开始双盲治疗期。其中5个试验，治疗从每日接受100mg活开始，随后，每周或隔周的增加剂量是100或200mg/日，直到达到指定剂量，除非患者因不耐受而不能增加剂量。第六个试验（119例），本品的首剂量为25或50mg/日，随后每周的增量为25或50mg/日，直到达到目标剂量200mg/日。剂量调整期后，患者进入4、8或12周的稳定期。表1列出了稳定期各剂量组中的患者数、剂量的均值和中位数。2-16岁儿童部分性癫痫发作在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗儿童部分性癫痫发作的疗效进行了评价，以比较有部分性癫痫发作，伴有或不伴有继发性全身发作的儿童患者服用托吡酯和安慰剂的疗效。在本研究中，患者在服用托吡酯片剂或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AED）。研究中患者在8周基线期内稳定合用AED的最佳剂量。在基线期，出现至少6次部分性发作伴有或不伴有继发全身发作的患者被随机分配到安慰剂组或托吡酯片剂组，另外同服其它AED。随机分组后，开始治疗的双盲期。患者以每日服用活25或50mg开始：然后隔周增加剂量25mg到150mg/日。直到达到指定剂量125、175、225或400mg/日。这一剂量是根据患者体重，大约6mg/kg每日计算的，除非因无法耐受剂量而不能继续加量。剂量调整后，患者进入8周的稳定治疗期。原发性全身强直阵挛发作对照试验在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗2岁以上原发性全身发作强直阵挛的疗效进行了评价，以比较单一剂量服用托吡酯和安慰剂的疗效。在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AEDs）。研究中，患者在8周基线期内稳定合用AED的最佳剂量。将基线期出现至少3次原发性全身发作强直阵挛同时还服用其它抗癫痫药的患者随机分配到安慰剂组或托吡酯组。随机分组后，开始治疗的双盲期。患者以每日服用活50mg开始连服4周；然后隔周增加剂量25mg到150mg/日，直到达到指定剂量125、175、225或400mg/日。这一剂量是根据患者体重，大约6mg/kg每日计算的，除非因无法耐受剂量而不能继续加量。剂量调整后，患者进入12周的稳定治疗期。Lennox-Gastaut综合症对照试验在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗2岁以上Lennox-Gastaut综合症的疗效进行了评价，以比较单一剂量服用托吡酯和安慰剂的疗效。在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AEDs）。在患者进入研究前，每月出现至少60次癫痫发作的患者在4周基线期内稳定合用AEDs的最佳剂量。随机分组后，同时还服用其它抗癫痫药患者被随机分入安慰剂组或托吡酯组。患者以每日服用活1mg/kg开始一周；然后第二周增加到每日3mg/kg，第三周增加到每日6mg/kg。剂量调整后，患者进入8周的稳定期。主要疗效评定是依据癫痫发作次数降低的百分率和患儿父母对发作严重程度的总体评价量表。表1：5个成人部分性癫痫发作的双盲、安慰剂对照、加用试验中稳定期托吡酯的剂量[sup]b[/sup] [sup]a[/sup]安慰剂剂量是按片数给，安慰剂目标剂量分别如下：方案Y1，4片/日；方案YD和Y2，6片/日；方案Y3，8片/日：方案YE，10片/日。[sup]b[/sup]没有进行其它适应症或用于儿童部分性癫痫发作的剂量范围研究。在所有加用试验中，计算了整个双盲期较基线期癫痫发作频率的减少。表2列出了癫痫发作次数减少百分率的中位数以及治疗组中治疗有效者的百分数（癫痫发作次数减少至少50%的患者百分数）。如上所述，对于癫痫发作严重程度的总体改善在治疗Lennox-Gastaut综合症的试验中也给予了评定。表2：在双盲、安慰剂对照、加用试验中的疗效结果 与安慰剂比较，ap=0.080，bp≤0.010，cp≤0.001，dp≤0.050，ep=0.065，fp≤0.005，gp=0.071；[sup]h[/sup]有效人数和减少%中位数为PGTC痉挛发作[sup]i[/sup]有效人数和减少%中位数为跌倒发作，例如强直性或无张力性癫痫发作[sup]j[/sup]百分率代表患者最少，多，较多程序的改善[sup]*[/sup]关于方案YP和YTC，方案中指定的目标剂量（＜9.3mg/kg/日）是根据体重按大约每日6mg/kg计算的；这些剂量与125、175、225和400mg/日的mg/日的剂量相对应。在这些试验中，对托吡酯片剂的抗癫痫疗效进行亚群分析表明，性别、种族、年龄、基线期癫痫发作次数及合用的抗癫痫药对托吡酯的影响无差异。

普瑞巴林胶囊的注意事项

血管性水肿上市后报告中，一些患者在开始使用或长期使用普瑞巴林后出现血管性水肿。特异性症状包括面、口（舌、唇和牙龈）及颈部（咽和喉）肿胀。有血管性水肿导致呼吸系统损伤危及生命，需紧急处理的个例报告。如果患者出现这些症状应立即停用本品。既往发生过血管性水肿的患者服用本品时应注意相关症状。此外，同时服用其它引起血管性水肿的药物时（如血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]），血管性水肿的发生风险可能增加。超敏反应上市后报告中，一些患者开始使用普瑞巴林短时间内出现超敏反应。不良反应包括皮肤发红、水疱、荨麻疹、皮疹、呼吸困难及喘息。如果患者出现这些症状应立即停用本品。停用抗癫痫药物(AEDs)同所有抗癫痫药物一样， 普瑞巴林应逐渐减停，从而使癫痫患者发作频率增加的风险最小化。如需停用本品，建议至少用1周时间逐渐减停。外周水肿普瑞巴林可能引起外周水肿。短期临床试验（患者无具有显著临床意义的心脏疾病或外周血管疾病）未显示外周水肿与心血管并发症（如高血压或充血性心力衰竭）有明确的关联。外周水肿与提示肝肾功能减退的实验室检查变化无关。在临床对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组出现外周水肿的发生率分别为6%和2%。因外周水肿停药的患者比例，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为0.5%和0.2%。患者同时服用普瑞巴林和噻唑烷二酮类抗糖尿病药出现体重增加和外周水肿的频率高于单独服用两药中的任一药物。总体安全性数据库中，大部分服用噻唑烷二酮类抗糖尿病药的患者是糖尿病周围神经病变伴随疼痛研究中的受试者。该人群中出现外周水肿的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为3%（2/60)，8%（69/859)和19%（23/120)。与之相似，出现体重增加的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为0%（0/60)，4%（35/859)和7.5%（9/120)。由于噻唑烷二酮类抗糖尿病药可引起体重增加和/或液体潴留，可能加重或导致心力衰竭，普瑞巴林与该类药物合用时应关注病情变化。由于相关数据有限，纽约心脏病学会（NYHA）心功能III级或IV级的充血性心力衰竭患者应谨慎使用本品。头晕和嗜睡普瑞巴林可能引起头晕及嗜睡。应告知患者本品相关的头晕及嗜睡可能影响驾驶或操作机械等能力。在对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组患者头晕的发生率分别为31%和9%。普瑞巴林组和安慰剂组患者嗜睡的发生率分别为22%和7%。头晕及嗜睡通常在开始使用本品的短时间内出现，高剂量组出现频率较高。对照研究中，头晕和嗜睡是导致停药的最常见不良反应（各4%）。在短期对照研究中，报告这两类不良反应的普瑞巴林组患者，直至最后一次服药仍存在头晕或嗜睡的患者比例分别为30%或42%。体重增加普瑞巴林可能引起体重增加。在最长为14周的临床对照试验中，体重较基线增加≥7%的患者，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为9%和2%。普瑞巴林组中极少数患者（0.3%）因体重增加退出试验。普瑞巴林组出现的体重增加与剂量和持续暴露时间有关，与基线体重指数（BMI）、性别或年龄无关。体重增加并非仅限于水肿患者。（见注意事项，外周水肿）短期临床对照研究中，体重增加没有引起有重要临床意义的血压改变，但是，应用普瑞巴林后出现的体重增加对心血管系统的长期影响未知。糖尿病患者中，普瑞巴林组和安慰剂组体重增加分别为1.6 Kg（范围：-16至16Kg）和0.3 Kg（范围：-10至9Kg）。服用本品至少2年的333名糖尿病患者群，平均体重增加5.2 Kg。未对应用普瑞巴林后出现的体重增加是否影响血糖控制进行系统性评估。在糖尿病患者中进行的长期开放性临床对照试验显示，服用本品与血糖失控无关（用HbA1C测试）。突然或快速停药普瑞巴林突然或快速停药后，一些患者出现失眠、恶心、头痛和腹泻等症状。应用至少超过一周的时间逐渐减停本品，而非突然停药。潜在致癌性标准终生致癌性的临床前动物研究显示，两种不同品系小鼠出现血管肉瘤非预期的高发生率。（见药理毒理）该发现的临床意义未知。上市前开发过程中的临床经验对于评估普瑞巴林人体应用的潜在致癌性无直接意义。各类不同人群的临床研究中，12岁以上的患者，总暴露为6396患者-年，报告新发或既往肿瘤加重的共57例。由于未应用本品的类似人群肿瘤发生率及复发率未知，因此这类人群的肿瘤发生率是否受普瑞巴林的影响未知。眼科影响对照研究中报告视物模糊的患者比例，普瑞巴林组(7%)高于安慰剂组(2%)，大部分患者的症状可随持续用药而消失。少于1%的患者因为视觉相关事件（主要为视物模糊）停药。超过3600名患者按计划接受了眼科检查，包括视力、视野及散瞳后眼底镜检查。结果显示普瑞巴林组和安慰剂组出现视力下降的患者比例分别为7%和5%，出现视野改变的患者比例分别为13%和12%，出现眼底镜下改变的患者比例在两组均为2%。虽然上述眼科发现的临床意义未知，但应告知患者如果出现视觉改变，应通知医生。如果视觉失调持续存在，应考虑进一步评估。已经定期进行眼科检查的患者应增加检查频率。肌酸激酶升高服用普瑞巴林后可出现肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值与基线的平均差值在普瑞巴林组和安慰剂组分别为60 U/L和28 U/L。在不同患者群的所有对照试验中，肌酸激酶值超过正常上限至少3倍的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为1.5%和0.7%。上市前临床试验中，普瑞巴林组有三例患者报告出现横纹肌溶解事件。由于这些病例存在可能导致或促成肌病事件的因素，这些肌病事件与本品的关系并不明确。医生应告知患者如出现难以解释的肌肉疼痛、触痛或无力，特别是这些肌肉症状伴有全身不适或发热时，应迅速报告。如疑似或确诊为肌病或肌酸激酶显著升高时，应停用本品。血小板计数减少服用普瑞巴林后可出现血小板计数减少。普瑞巴林组血小板平均最多减少20 × 103/?L，而安慰剂组平均最多减少11 × 103/?L。在对照试验的总体数据库中，普瑞巴林组和安慰剂组出现有潜在临床意义的血小板减少（定义为低于基线水平20%和[150 × 103/?L）的患者比例分别为3%和2%。仅一例患者服用本品后出现严重的血小板减少，血小板计数低于20 x 103/ ?L。随机对照试验中，未观察到服用本品后与出血相关的不良反应增加。PR间期延长服用普瑞巴林后可出现PR间期延长。临床试验的心电图数据分析显示，本品剂量≥300 mg/日时PR间期平均延长3-6毫秒。该变化不增加PR间期延长超过基线25%的风险，不增加PR间期超过200毫秒的患者比例，不增加Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞风险。对基线PR间期延长及服用其它导致PR间期延长药物的患者进行亚组分析，未发现PR间期延长的风险增加。然而由于该类患者数量有限，该分析结果并非定论。药物滥用和依赖未知本品对药物滥用的受体位点有活性作用。与任何一种中枢神经系统活物一样，医生应仔细评估患者药物滥用史并观测是否存在本品误用或滥用征象（例如出现耐受，剂量提高，觅药行为）。滥用一项镇静/安眠药（包括酒精）娱乐性使用者的研究显示，对普瑞巴林（450mg，单剂）的主观评价包括“药效好”、“高度的”、“喜爱”等，程度与安定（30 mg，单次）类似。5500余例患者的临床对照研究整体显示，将欣快作为不良反应报告的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为4%和1%。在部分患者群中，该不良反应报告率较高（1%至12%）。 依赖临床研究中快速或突然停用本品，一些患者报告失眠、恶心、头痛和腹泻等症状（见注意事项），提示躯体依赖性。自杀行为和想法因任何适应症而接受抗癫痫药（AED）治疗的患者，抗癫痫药（包括本品）会增加患者自杀想法或行为的风险。AED 治疗期间，应监测患者是否出现下述症状或症状恶化：抑郁、自杀想法或行为，和/或情绪或行为的任何异常变化。对199 项包括11 种不同AED 的安慰剂对照临床试验（单药治疗和辅助治疗）进行合并分析，发现AED 治疗组患者的自杀想法或行为的风险约为安慰剂组患者的2 倍（调整后的相对风险为1.8，95% 可信区间：1.2, 2.7）。这些临床试验中位治疗时间为12 周，27,863 例AED 治疗组患者的自杀行为或想法发生率的估算值为0.43%，而16,029 例安慰剂组患者发生率的估算值为0.24%，表明每530 例治疗患者中约增加1 例有自杀想法或行为的患者。试验中药物治疗组有4 例自杀患者，安慰剂组无自杀患者；但因病例数太少，尚不能得出药物对自杀影响的任何结论。在AED 治疗开始一周之后，即观察到AED 治疗可增加自杀想法或行为的风险，且持续存在于整个治疗评估期间。因纳入分析的大多数临床试验均不超过24 周，故未能评价24 周后自杀想法或行为的风险。纳入数据分析的药物所引起自杀想法或行为的风险基本一致。上述风险发现于不同作用机制的AED 和多种适应症中，说明此风险普遍存在于所有AED 治疗的任何适应症中。在分析的临床试验中未发现风险随年龄（5-100 岁）有明显变化。表2 显示所评估的AED 对不同适应症的绝对和相对风险。 癫痫临床试验中自杀想法或行为的相对风险，比精神病或其它疾病临床试验的风险高；但癫痫和精神病两种适应症的绝对风险差基本相似。在考虑处方本品或其他任何AED 时，必须权衡自杀想法或行为风险与不治疗疾病的风险。癫痫和其它许多适用AED 治疗的疾病，由于疾病本身的发病率及亡率，导致患者自杀想法和行为的风险原本就比较高。所以，如果治疗期间发生自杀想法和行为，处方医生需要考虑出现这些症状的患者是否与其正在治疗的疾病相关。应告知患者、看护者和其家庭成员，本品及其他AED 有增加自杀想法和行为的风险。并建议他们注意观察抑郁症状及体征的发生或恶化，任何异常情绪或行为变化，或自杀想法及行为的发生，或自残想法的出现。如有可疑行为，应立即报告医务人员。